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Abläufe wie Schieben, Gegenstemmen, Heben, Tragen, Sprung aus der Hocke sind nicht willkürlich gesteuerte Belastungen der Sehne und damit als Gelegenheitsanlässe und nicht Unfallereignisse anzusehen. Entsprechende Abläufe können die Sehne nicht gefährden, es fehlt hierbei bereits an der physiologisch-naturwissenschaftlichen Kausalität.
Humankind, it can be argued, lives beyond its means and often at the expense of future generations. This paper starkly demonstrates, with the aid of a mathematical model, the imperative for a sustainable existence. In the model, consumption of resources is represented as a closed system, just like our planet. Long-term survival is only possible if consumption is below the ability of the system to regenerate.
Ereignet sich ein Unfall auf dem Heimweg vom Arbeitsplatz, während die betroffene Arbeitnehmerin mit einem Mobiltelefon telefoniert (sogenannte „gemischte Tätigkeit“), so scheidet ein Wegeunfall dann aus, wenn die Unfallentstehung überwiegend dem Telefonieren zuzurechnen ist und dieses damit für die Unfallentstehung wesentlich war.
Treatment options for acute myeloid leukemia (AML) remain extremely limited and associated with significant toxicity. Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) is involved in the generation of NAD+ and a potential therapeutic target in AML. We evaluated the effect of KPT-9274, a p21-activated kinase 4/NAMPT inhibitor that possesses a unique NAMPT-binding profile based on in silico modeling compared with earlier compounds pursued against this target. KPT-9274 elicited loss of mitochondrial respiration and glycolysis and induced apoptosis in AML subtypes independent of mutations and genomic abnormalities. These actions occurred mainly through the depletion of NAD+, whereas genetic knockdown of p21-activated kinase 4 did not induce cytotoxicity in AML cell lines or influence the cytotoxic effect of KPT-9274. KPT-9274 exposure reduced colony formation, increased blast differentiation, and diminished the frequency of leukemia-initiating cells from primary AML samples; KPT-9274 was minimally cytotoxic toward normal hematopoietic or immune cells. In addition, KPT-9274 improved overall survival in vivo in 2 different mouse models of AML and reduced tumor development in a patient-derived xenograft model of AML. Overall, KPT-9274 exhibited broad preclinical activity across a variety of AML subtypes and warrants further investigation as a potential therapeutic agent for AML.