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Survival of patients with pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-SCT) is mainly compromised by leukemia relapse, carrying dismal prognosis. As novel individualized therapeutic approaches are urgently needed, we performed whole-exome sequencing of leukemic blasts of 10 children with post–allo-SCT relapses with the aim of thoroughly characterizing the mutational landscape and identifying druggable mutations. We found that post–allo-SCT ALL relapses display highly diverse and mostly patient-individual genetic lesions. Moreover, mutational cluster analysis showed substantial clonal dynamics during leukemia progression from initial diagnosis to relapse after allo-SCT. Only very few alterations stayed constant over time. This dynamic clonality was exemplified by the detection of thiopurine resistance-mediating mutations in the nucleotidase NT5C2 in 3 patients’ first relapses, which disappeared in the post–allo-SCT relapses on relief of selective pressure of maintenance chemotherapy. Moreover, we identified TP53 mutations in 4 of 10 patients after allo-SCT, reflecting acquired chemoresistance associated with selective pressure of prior antineoplastic treatment. Finally, in 9 of 10 children’s post–allo-SCT relapse, we found alterations in genes for which targeted therapies with novel agents are readily available. We could show efficient targeting of leukemic blasts by APR-246 in 2 patients carrying TP53 mutations. Our findings shed light on the genetic basis of post–allo-SCT relapse and may pave the way for unraveling novel therapeutic strategies in this challenging situation.
Lässt sich das erforderliche zeitlich begrenzte, von außen auf den Körper einwirkende Ereignis nicht im Vollbeweis sichern, fehlt es an der erforderlichen haftungsbegründenden Kausalität – mit der Folge, dass das geltend gemachte Unfallereignis nicht als Arbeitsunfall anzuerkennen ist. Bleibt unklar, welche Handlungen der Versicherte zum Zeitpunkt des Unfallereignisses vorgenommen hat, sind auch die Grundsätze des so genannten Anscheinsbeweises unanwendbar, weil ein typischer Geschehensablauf nicht nachweisbar ist.
Erfassung der N-Dynamik verschiedener Wirtschaftsdünger in Wintergerste und Senf im Dürrejahr 2018
(2019)
Eine Organisationspflichtverletzung des Arbeitgebers, aus der keine gesundheitsschädigende Einwirkung beim Versicherten resultiert, sondern nur eine Nothilfemaßnahme für eine berufsunabhängige Gesundheitsstörung unterbleibt, erfüllt insoweit nicht die Voraussetzungen eines Arbeitsunfalls. Das Fehlen eines Defibrillators an der Betriebsstätte begründet schon kein Organisationsverschulden des Arbeitgebers, denn die Vorhaltung eines Defibrillators zur Anwendung durch Laien ist nicht verpflichtend gesetzlich geregelt.
Die Herausforderungen an die gesetzliche Rentenversicherung in Folge des Wandels in der Arbeitswelt
(2019)
Abläufe wie Schieben, Gegenstemmen, Heben, Tragen, Sprung aus der Hocke sind nicht willkürlich gesteuerte Belastungen der Sehne und damit als Gelegenheitsanlässe und nicht Unfallereignisse anzusehen. Entsprechende Abläufe können die Sehne nicht gefährden, es fehlt hierbei bereits an der physiologisch-naturwissenschaftlichen Kausalität.